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人源腫瘤免疫藥物標靶模型初學者指南

2017-09-19

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我們近期在「使用穩定/暫時性人員腫瘤免疫模型」的文章探討了評估療效所需要的工具,但其中有個問題是捐贈者數量有限,因此研發出了一種獨特、嵌合、的人源化藥物標靶模型。

克服人源化模型之間的差異性

人源化模型能夠顯示出不同的治療反應。在一個穩定的人源化老鼠模型中,我們能夠看到捐贈者之間的差異,但若是一個研究需要重新開始,原始的捐贈者則無法再次使用。而一個暫時性的人源老鼠模型,能夠透過使用最后兩個不同的捐贈者的PBMC解決這個問題,但差異性還是有機會存在。

人源化藥物標靶模型就是設計用來解決這樣的問題,并提供在進入到臨床實驗前一個體內免疫療法評估。

利用 CRISPR/Cas9 將人類藥物標靶敲入

這個平臺提供符合人類療法的體內評估模型,例如檢查點抑制劑。在每一個老鼠模型里,老鼠蛋白藥物標靶如PD-1、CTLA-4、OX40皆被敲出,再將人類的部分敲入。

這都是透過 CRISPR/Cas9 技術達成的,并創造了一個有外顯子 (PD-1 exon2) 或是受體基因變成 OX40 的嵌合模型。FACS分析法通常是用來確保人類蛋白有正常表達。

目前發展出雙敲入模型用來測試人類聯合療法。另外還有單敲入模型,但只能用來測試人類抗PD-1抗體與標靶老鼠抗體的結合。

人源化配體模型

很明顯的,不是每一種療法都靶向受體,利用同樣的科技也能夠創造出配體的同源模型,例如人源化 PD-L1 的 MC38 模型。

人源化 PD-L1 配體異種移殖與 PD-1 受體老鼠模型可以結合,重新創造出一個完整人類配體/受體的復合體。PD-L1也可以用老鼠模型代替,結合腫瘤與老鼠來表達hPD-L1可以確保完整呈現腫瘤與宿主樹突細胞。

藥效測試與免疫組合模型

這類的模型主要是用來做藥效測試,像是個別藥劑與聯合檢查點抑制劑,提供臨床前數據來協助擬定臨床實驗的計劃。

下游的分析像是評估 TIL 也是很常見的,用來評估 CD3+T 細胞、CB8+ 細胞、或是自然殺手細胞在治療后進入腫瘤與其他器官中的情形。

使用不同種類的模型

已經有許多模型可以用在檢查點蛋白上,例如 PD-1、CTLA-4、OX40、CD137、TIM3、以及 PD-L1。另外還有正在研發的LAG3、GITR、CD40。

不只老鼠基因目前有檢查點抑制劑,另外還有其他的人源化腫瘤免疫研究:

若想獲得更多關于如何使用這些模型的方法,請參考:Li et al Experimental animal modeling for immuno-oncology.

Topics: Oncology

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