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腫瘤藥物開發中腫瘤類器官的4項應用

2020-05-08

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探索腫瘤類器官在臨床前癌癥藥物開發(受腫瘤類器官模型驅動)中的主要應用。

腫瘤藥物開發中的腫瘤類器官

所有治療領域中,腫瘤藥物開發的失敗率一直處于最高水平。盡管這種高失敗率由多種因素造成,但這也證實了需要更具有臨床相關性的臨床前模型。體外藥物開發中腫瘤類器官的應用部分地滿足了這一需求。類器官技術的興起,徹底改變了現有3D和2D體外模型的體外可預測性,同時指導研究人員在后期研究中使用最佳體內模型。

腫瘤藥物開發中腫瘤類器官的4項應用

目前,癌癥藥物開發中腫瘤類器官的主要應用包括:

  • 化合物庫篩選 通過使用廣泛且表征良好的腫瘤類器官生物庫,體外“匹配記錄”的患者相關性得到增強,并且可快速鑒別能夠快速過渡到相關體內模型的先導藥物。

  • 生物標志物鑒別:通過對腫瘤類器官基因突變狀態與其匹配的健康對應物進行比較,或對腫瘤類器官亞型(源自不同癌癥類型)之間進行比較,對差異表達的候選生物標志物進行評估。通過使用腫瘤類器官生物庫,捕獲在患者人群中觀察到的表型和基因多樣性,并且藥物應答可與突變狀態相關聯。

  • 體內模型選擇:通過使用腫瘤類器官集(生物庫),研究人員可將分子和表型圖譜納入到他們的體內模型選擇過程中,進而增加所選PDX模型的適用性。

  • 通過與免疫細胞進行共培養,進行免疫療法評估: 腫瘤類器官共培養開發用于免疫腫瘤學應用 ,目的是提供另一個與癌癥細胞系相比更具有臨床相關性的臨床前平臺。自體和非自體細胞都用于腫瘤類器官共培養的開發。

腫瘤類器官模型的主要特征

這些擴增應用受到腫瘤類器官主要屬性的推動。所有臨床前模型都具有各自的優缺點,但是腫瘤類器官具有一些不同特征,這些特征使其與其他3D培養系統區分開來,并使腫瘤類器官成為目前可用的最具有臨床相關性的體外選項。

使類器官與其他3D體外模型區分開來的主要屬性有:

  • 3D結構的來源:來源于干細胞的類器官存在于成人上皮組織中。得益于特定的培養條件,這些干細胞能夠自我更新并體外區分,形成自組織的多細胞3D結構。與健康類器官類似,腫瘤類器官忠實地體現了在人體癌癥組織中觀察到的復雜性,包括癌癥干細胞(CSC)及其下游分化子代。

  • 動力的性質:由于類器官來自干細胞,其形成主要受到內在發育項目的推動,這些發育項目顯著體現了組織生理學和器官架構。

  • 3D培養可以維持的時長:類器官可在體外長時間成功培養。重要的是,即使在傳代、擴增以及低溫保存之后,類器官也能在多代內保留原器官或腫瘤的表型和遺傳學特征。

  • 體現腫瘤組織的復雜性: 使用專用HUB方案建立的腫瘤類器官,忠實地體現了在原始腫瘤中觀察到的關鍵表型和遺傳學特征。HUB方案還防止CSC快速耗盡,進而使其能夠在體外長期維持。

  • 匹配的體外和體內癌癥藥物研究平臺:通過患者活檢標本或有良好注釋的PDX模型庫,開發腫瘤類器官的生物庫。這為癌癥藥物發現和開發提供了一個獨特的臨床前平臺。研究人員使用腫瘤類器官生物庫進行大規模藥物篩選和藥物組合檢測,并且可以輕松過渡到體內模型,用于后期研究。

結論

根據模型特性,腫瘤類器官是腫瘤學研究中最具有臨床相關性的體外模型。這些特性使腫瘤類器官能夠在腫瘤藥物開發中進行新的應用,從而增強體外藥物開發階段早期的預測性,并有助于過渡到體內模型,用于后期研究。

總體上,在這些應用中,腫瘤類器官的患者相關性越高,生成的研究抗癌藥物的療效和藥效相關的數據更為準確,最終增加了下游研究的成功幾率。

Topics: Blog, Oncology

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