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靶向KRAS:無藥可及的靶點終于有藥可治?

2020-03-12

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靶向KRAS——隨著KRAS G12C抑制劑出現了有前景的臨床試驗數據,我們回顧了KRAS臨床研究的背景、最近的成就以及今后的潛在趨向,以治療曾經“無藥可治”的KRAS靶點。

KRAS:多種癌癥類型的致癌驅動因子

作為人類癌癥中最常見的突變致癌基因之一,KRAS是多種癌癥類型的驅動因子。約25%的人類癌癥發生KRAS突變,KRAS突變在一些最常見和致命的癌癥(包括90%以上的胰腺癌和肺癌)中起了重要作用。

最常見的KRAS基因突變發生在密碼子12、13或61上,影響了KRAS蛋白的內在GTP酶活性:

  • 甘氨酸12(G12)的突變會干擾GAP結合和GAP刺激的GTP水解,引起RAS活化。
  • 第13位殘基的突變在空間上干擾精氨酸,降低了GAP結合和水解。
  • 谷氨酰胺61具有直接催化作用,此處的突變觸發了一系列反應,最終導致活性GTP結合RAS的蓄積。

靶向KRAS的癌癥治療

研究界在開發靶向KRAS突變的藥物方面付出了巨大的努力,但直到最近,尚未取得很大的成功,導致KRAS被認為“無藥可治”。研究人員轉而采用其他替代方法,開發了影響RAS下游信號級聯反應(如MAPK和PI3K通路)的抑制劑或靶向藥物。

BRAF抑制劑(維莫非尼和達拉菲尼)和雙重特異性MEK1/MEK2抑制劑(曲美替尼和考比替尼)已被批準作為單藥或聯合用藥治療BRAF突變的黑色素瘤。在開發僅位于MEK下游的ERK1/2激酶抑制劑方面也做出了巨大努力。Fos樣抗原I(FOSL1)等轉錄因子的下游抑制劑在KRAS突變型肺癌和胰腺癌中也有效。

直接靶向KRAS G12C突變

KRAS G12C占所有KRAS突變的40%以上,因此一直是癌癥藥物研發人員攻堅的關鍵靶點。G12C是一種單點突變,將甘氨酸取代為半胱氨酸,在肺癌中高度顯性,約12%~13%的肺腺癌由其引起。

研究人員嘗試用小分子靶向KRAS G12C,但歷史研究表明小分子都不具有選擇性,會同時結合突變型KRAS和野生型KRAS。最近的進展表明,相比野生型,與突變半胱氨酸形成共價鍵的小分子對突變型KRAS蛋白顯示出特定選擇性。

目前,研究人員也在靶向鄰近的組氨酸95(H95)殘基,這可能有助于了解藥物-蛋白質相互作用。據推測,共價抑制劑可能將KRAS G12C鎖定在非活性狀態,從而阻斷活化的致癌信號傳遞。

靶向KRAS G12C突變的臨床研究進展

Amgen AMG 510

最近靶向KRAS G12C取得了一些有希望的進展,增加了盡快批準臨床藥物的希望,目前有多種藥物處于臨床試驗中,包括Amgen和Mirati等關鍵參與者。

Amgen正在開展AMG 510試驗,AMG 510是首個針對基因突變晚期癌癥患者中進行臨床試驗的KRAS G12C抑制劑。早期結果表明,在非小細胞肺癌(NSCLC)中,90%的患者疾病可得到控制(但僅為10例患者的小隊列)。5例患者接受AMG 510治療后腫瘤縮小,另外4例腫瘤生長停止。

隨訪數據關注了34例NSCLC患者,其中23例的有效性可評價,13例接受了Amgen的II期目標劑量AMG 510。在這13例患者中,7例獲得部分緩解,6例疾病穩定,意味著疾病控制率為100%。

Amgen目前正在入組該藥物的一項潛在注冊II期研究,該藥物去年9月也獲得FDA對既往治療的轉移性KRAS G12C+ NSCLC患者的快速通道認定。同時還在開發伴隨診斷,以幫助選擇正確的KRAS G12C突變患者進行AMG 510治療。

有趣的是,在臨床前研究中,AMG 510可刺激T細胞攻擊腫瘤。在免疫活性小鼠模型中,當藥物與抗PD-1抑制劑聯合用藥時,腫瘤生長受到顯著抑制,提示在臨床上采用聯合治療方案的可能性。

Mirati Therapeutics MRTX849

目前的另一個主要參與者是Mirati Therapeutics,研究藥物為MRTX849。在去年的AACR-NCI-EORTC會議上,Mirati展示了其在KRAS G12C突變晚期實體瘤患者中進行的I/II期試驗的首批數據。截至會議日期,該試驗入組了17例患者,并且仍在探究最大耐受劑量。接受最高劑量MRTX849給藥的NSCLC和CRC患者均顯示部分緩解或疾病穩定。在所有劑量水平下,6例NSCLC患者中有3例部分緩解,4例CRC患者中有1例部分緩解。

該試驗目前正在進行中,估計完成日期為今年4月。

其他KRAS G12C抑制劑

該領域的其他參與者包括Boehringer Ingelheim,去年年底,該公司的泛KRAS藥物(BI 1701963)進入臨床試驗。BI希望用這種藥物治療大約15%的轉移性癌癥。BI還計劃在I期試驗中將BI1701963與諾華MEK抑制劑Mekinist(曲美替尼)聯合用藥。臨床前數據表明,BI1701963通過作用于其他KRAS G12突變和G13,可以在G12C突變之外停止腫瘤生長。

Wellspring Biosciences提出的I ARS-3248的IND申請也被受理,為楊森開展的I期劑量遞增和劑量擴展臨床試驗開辟了道路。

靶向KRAS的未來挑戰和方向

雖然最近的臨床數據在該領域看起來很有前景,但由于此類藥物的選擇性,已經預期會對KRAS抑制劑產生獲得性耐藥性。此類KRAS抑制劑有可能與其他藥物聯合使用,如免疫治療或其他靶向藥物。

如上所述,抗PD-1抑制劑已經與KRAS G12C抑制劑聯合用藥,并且已經在KRAS突變型NSCLC中試驗了帕博利珠單抗與MEK抑制劑曲美替尼聯合用藥。

有趣的是,在KRAS突變型癌癥中使用免疫治療是基于對TP53/KRAS共突變的肺腺癌患者進行的多維分析。使用基因組、轉錄組、蛋白質組和臨床數據顯示,這些患者中PD-L1和PD-L1+/CD8+的表達增加。此外,TP53或KRAS突變患者在接受抗PD-1抑制劑治療時顯示出顯著的臨床獲益。這些獲益在TP53/KRAS雙重突變患者中更明顯。

結論

直接靶向KRAS的已獲批藥物將為廣大癌癥患者帶來臨床獲益。我們正在密切關注目前的臨床試驗,希望這個曾經無藥可治的靶點最終能找到對應的治療藥物。

Topics: Blog, Oncology

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