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臨床前腫瘤學模型中的腫瘤異質性

2019-01-22

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現實的腫瘤并不是均一的腫瘤,具有異質性,是一個非常復雜的組織。正因為這些異質性,復雜性,因此在人為設定的實驗條件下,模擬這些疾病是非常困難的。那么,腫瘤的異質性是由什么引起的,如何在臨床前腫瘤模型中有效的重現這些腫瘤呢?

腫瘤異質性

在20世紀70年代,科學家首次提出腫瘤的發生發展本質是腫瘤進化過程。后來的科學研究證實了腫瘤發生發展遵循達爾文進化論這一理論。在腫瘤細胞分裂過程中,往往都伴隨著隨機和體細胞基因突變。這些突變對腫瘤細胞進化一般都是有利的。這些有利的突變使腫瘤細胞更快,更好地生長。腫瘤異質性主要表現在代謝,免疫原性和遷移等表型特征的不同。因此,了解腫瘤異質性對腫瘤發生發展和藥物的治療效果的研究具有非常大的意義。

腫瘤異質性是由什么原因引起的?

腫瘤干細胞是一類腫瘤性很強的腫瘤細胞,具有自我更新,分化成不同類型的腫瘤細胞的能力。因此,大部分觀點認為,腫瘤異質性來源于腫瘤干細胞。腫瘤異質性被認為主要由基因組,轉錄組,蛋白組和基質異質性引起的。腫瘤對藥物敏感性,耐受性的不同可能是和腫瘤異質性相關。目前,多區域和新一代單細胞測序技術,可以用來檢測腫瘤內部的克隆組成。應用這些新技術可以監測治療過程中腫瘤組織內部克隆組成的改變,甚至檢測腫瘤的整個發生發展過程中腫瘤組織內部克隆組成的改變。

細胞系和經典腫瘤異種移植模型的異質性

臨床前腫瘤模型在抗腫瘤藥物開發過程中十分重要。傳統的細胞系異種移植模型在腫瘤藥物開發的過程中發揮著重要的作用。其中,NCI-60 株癌細胞體外篩選體系已經用于抗癌藥物篩選已達25年之久。然而,NCI-60藥物篩選體系具有其局限性。比如缺乏藥物預后研究。盡管這一體系在藥物研發過程中取得了輝煌的成就,但仍然不能完全模擬復雜的人類腫瘤異質性,腫瘤組織內部的空間結構。此外,目前仍然未能準確知道經典異種移植模型和其組織來源在基因組,轉錄組和蛋白質組上的不同。因此,傳統的異種移植模型也缺乏藥物治療應答,疾病等級和治療管理等有效的臨床信息。

PDX模型更具有臨床相關的腫瘤異質性

針對以上模型的局限性和對新藥研發對新腫瘤模型的迫切需要,科學家們開發出來源于病人的異種移植模型(patient-derived xenografts,PDX)模型。這種模型直接將來源于病人的活體腫瘤組織移植至免疫缺陷小鼠構建PDX模型。PDX模型最大程度地保留了來源供體腫瘤的組織學和遺傳學特性。這一模型可以用來預測藥物的臨床治療效果和用于臨床前藥物的藥效學評價,新生物標志物的發現,生物學研究和個體化治療。近年來,對PDX模型的需求以指數級增長,因為這一模型的腫瘤微環境,異質性等特點和供體非常接近。同時,相對于病人的腫瘤組織,PDX模型基因具有高度穩定性。

小結

總地來說,PDX模型在可以繼續作為生物標志物的發現,藥物發現和藥效評價的優選模型。通過PDX模型,還可以了解到不同病人之間的腫瘤異質性,因此,PDX還是一個與病人腫瘤高度相關的腫瘤模型。

Topics: Oncology

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