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如何選擇合適的免疫健全小鼠

2018-06-21

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免疫療法的臨床前藥效評估需要免疫健全小鼠模型,其中多種小鼠模型可用于藥效實驗。在這篇文章中,我們將介紹同源模型,基因工程小鼠和同種異體移植模型,以及如何選擇最適合您的免疫腫瘤學研究的模型。

免疫健全小鼠模型用于臨床前研究

其中主要有三種免疫健全小鼠模型可用于臨床前藥物研發。每種模型都有其各自的優勢和局限性,因此各個模型適用于不同的臨床前實驗。

三種模型分別為:

  1. 同源模型,是小鼠腫瘤細胞系的同種異體移植,用于同一品系的小鼠以防腫瘤排斥。
  2. 基因工程小鼠模型(GEMM)是針對腫瘤基因或腫瘤抑制基因,進行轉基因、敲入或敲除的而研發得到。該小鼠模型自發產生腫瘤,模擬在人類疾病中觀察到的遺傳現象。
  3. 小鼠腫瘤同種異體移植,自發小鼠腫瘤的同源同種移植,來源于基因工程小鼠或誘發性腫瘤。

在實驗研究中,通過對各因素的考慮,選擇合適的模型。

根據實驗設計選擇合適的模型

用GEMM研究腫瘤發生機制

在選擇免疫健全小鼠模型時,首先要考慮的是,是否有腫瘤生長。

GEMM是最適用于研究腫瘤生長或驗證特定靶點的模型。由于特異性突變而生長出腫瘤,說明已知的突變遺傳特征存在明顯的疾病分子發病機理。通過多年的研究,得到了背景清晰的模型,并提供了歷史比較數據。GEMM小鼠的其他特征包括腫瘤基質和重現患者腫瘤定位。

由于自發性腫瘤發展的一系列問題(例如腫瘤不同步,潛伏期長等),GEMM不適合藥效實驗。同源模型或小鼠腫瘤同種移植更適合用于藥效實驗。

以上兩種模型都可以建立皮下模型或原位模型,便于研究腫瘤疾病。

同源和小鼠腫瘤同種移植的藥效實驗

同源模型應用于免疫治療評估

同源模型廣泛應用于免疫治療。為免疫治療提供了一個方便、強大、可重復的平臺,以及大量的歷史和基準數據??梢赃M行有效的藥效實驗。同源模型對聯合免疫療法評估和高通量測試非常有用。但該模型的缺點主要有:原始疾病的潛在基因漂移、模型數量有限,因此可能無法滿足所有癌癥類型。

小鼠腫瘤同種移植用于特異性靶向治療

小鼠腫瘤同種移植是將GEMM與同系物相結合以用于藥效實驗或遺傳特征的研究。這些模型將GEMM自發性腫瘤植入同種小鼠中,進行擴增和生長。從而產生了類似于患者來源的異種移植物(PDX)小鼠模型,該模型有高度可重現和很高的成功率,可以進行更大規模的免疫療法評估。

與同源模型相比,小鼠腫瘤同種移植模型更復雜,可能使得數據分析變得復雜。因此在進行簡單的聯合藥效研究時一般選擇同源模型。

當進行靶向治療或同源模型中不包含的癌癥類型時,需要小鼠腫瘤同種移植模型。

其他影響模型選擇的因素

除了需考慮實驗結果,在模型選擇中還需考慮其他因素。

腫瘤基質

當選擇臨床前模型時,主要考的因素的是與人類疾病的相關性,例如腫瘤基質。GEMM自發性腫瘤重現了人類腫瘤的狀態,因此有腫瘤微環境,還有腫瘤基質和免疫細胞。

由于從GEMM移植得到小鼠腫瘤同種移植物,它們保留了一些基質元素。腫瘤也具有3D、復雜的結構和異質性,這是同源模型所沒有的。

腫瘤突變負荷

在檢查腫瘤突變負荷時,腫瘤同種移植模型比同源模型更接近人類疾病。由于小鼠腫瘤同種移植模型是自發腫瘤,所以具有較低的突變負荷,與細胞系相比,腫瘤同種移植模型傳代較少。

同源模型的突變負荷較高。因此有大量免疫應答,免疫檢查點抑制劑對同源模型也很有效。

這些因素說明,可以先使用同源模型,然后使用小鼠腫瘤同種移植模型進行藥效實驗。首先,測試一種對同源模型有良好響應的新藥物。然后轉向與人類疾病更接近的腫瘤同種移植模型,進行更嚴格的藥效評估。

生物熒光成像技術

如果您正在通過熒光成像對新型藥物進行評估,那么同源模型是一個很好的選擇。生物熒光成像(BLI)為臨床前藥物研發帶來許多優勢,可以在動物存活時監測腫瘤狀況、無創、有多個時間點。 BLI還可以幫助監測腫瘤生長率,以及優化隨機分組。

靈活全面的藥物研發項目

使用多種免疫健全模型,可以設計靈活全面的藥物研發項目。不同的臨床前模型可滿足研發過程中不同的需求。GEMM可用于研究腫瘤發生機制。同源模型可用于需要高重復性和通量的研究,小鼠腫瘤同種移植模型在藥效研究中更接近臨床實驗。

Topics: Oncology

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